Gereja Santa Cruz dibina oleh Jesuit sami pada tahun 1608 sebagai sebuah gereja paroki untuk pendatang Cina di Manila, ramai yang telah menerima pakai kepercayaan Kristian. Apabila Jesuit telah diusir keluar dari Filipina, gereja menjadi kepunyaan seorang rahib Dominican. Gereja ini telah hampir dua kali dimusnahkan oleh gempa bumi yang kuat dan cedera parah semasa Battle yang terkenal di Manila pada bulan Februari 1945, yang menandakan berakhirnya hampir tiga tahun pendudukan Jepun di bandar ini.

Apabila pada tahun 1571 diisytiharkan sebagai ibu kota Manila Filipina Nusantara, ia telah menjadi berubah menjadi seperti sebuah bandar zaman pertengahan Eropah dengan gereja-gereja, istana dan dewan bandar yang dibina dalam gaya Baroque Sepanyol. Bangunan semasa dalam Gereja Santa Cruz, diubah suai pada tahun 1957, dipulihkan dalam bentuk asalnya. Walau bagaimanapun, ia adalah mungkin untuk melihat kesan menara adalah tipikal seni bina Asia. Tetapi mezbah gereja pada pandangan pertama kelihatan sedikit terkurang, tetapi reka bentuk lampu dengan sempurna.

Gereja Santa Cruz terletak di Plaza Lacson (dahulu Gojty Area), berdekatan Fontana Karredo yang terkenal, yang dibina pada tahun 1882 sebagai penghormatan kepada "dermawan terbesar di Filipina Francisco Karredo yang menyumbangkan 10.000 peso untuk pembinaan sistem bekalan air yang pertama di Manila.